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刘备占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军、擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于樊城，东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。
公元221年（章武元年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于成都称帝，国号“汉”，年号“章武”。同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
公元222年（章武二年）春，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军，秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
公元223年（章武三年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月，刘备病逝，享年63岁，谥号为昭烈帝。庙号烈祖，葬惠陵。
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